Az első évadban fény derül arra, hogy House pontosan miért is választotta azokat segítőinek, akiket választott. Eric Foremant azért, mert fiatalkorában bűncselekményeket követett el, autókat lopott, tehát a szabályokat nem mindig tiszteli. Robert Chase-t az apja miatt, aki szintén remek orvos, valamint azért, mert hasonlít a House által kihagyhatatlan kórházsorozat egyik szereplőjére, és Allison Cameront sem a tudása miatt, hanem azért, mert House szerint az a vonzó nő, aki a nehezebb utat választva orvos lesz, ahelyett, hogy a külsjére támaszkodna az életben, elég céltudatos és kitartó erre a munkára.

Ebben a szériában új főtámogatója lesz a kórháznak, Edward Vogler, aki szeretné, hogy alkalmazottai betartanának minden szabályt. Mivel House még a fehér orvosi köpenyét sem hajlandó munka közben viselni, és a modora is hagy némi kívánnivalót maga után, rögtön szemet szúr neki. Az ellentétek odáig mélyednek köztük, hogy bizalmi szavazást kezdeményez House ellen a kórházban. Válaszút elé kerülnek a főorvosok: vagy őt választják, és akkor továbbra is jelentős támogatásokat juttat, vagy House-t, az egyik legjobb orvost. Végül természetesen House marad a fő diagnoszta, Vogler pedig távozni kényszerül. Az utolsó részekben feltűnik House volt barátnője, Stacy Warner, akit azóta sem tudott elfelejteni. Stacy a férjét szeretné House-nál kivizsgáltatni. Természetesen House eredményesen tudja őt kezelni. Az utolsó epizódban Stacyt jogi tanácsadói állásba felveszi a kórház.

Második évad

A második évad főleg Stacy, férje Mark, és House harcaiból áll. Mark Warner tolókocsiba kényszerült, rehabilitáción kell részt vennie. House-on is elhatalmasodik a gyógyszer iránti vágya, ő is kezelésre szorul. House egyre egyértelműbben udvarol régi kedvesének, Stacynek. Mindezt igyekszik úgy tenni, hogy Markban féltékenységet keltsen. Például az egyik részben, amikor House Stacyéknél van, és Mark nincs otthon, elmegy a vécére, majd az ülőkét szándékosan felhajtva hagyja. House tudomására jut, hogy Stacy pszichológushoz jár, mióta Markot megműtötték, és lábadozik; el is lopja a kezeléseken készült jegyzőkönyveket, amelyben Stacy a férjéhez fűződő kapcsolat meggyengüléséről ír. Ez újabb erőt ad House-nak az udvarlásra. A két mozgássérült harca a szeretett nő kegyeiért egy újabb humorforrása a sorozatnak. Az évad utolsó harmadára House erőfeszítései sikerrel járnak, sikerül meghódítania Stacyt. Miután együtt töltenek egy éjszakát, a nőben is egyértelművé válik vonzalma House iránt, de érzi, hogy a férjének is szüksége van rá. Végül House lesz az, aki kimondja, ha nehezére esik is, hogy nem szeretne kapcsolatot folytatni vele. Stacy ezután felmond a kórháznál, és a sorozatból is eltűnik.

A történet orvosi szálán is folynak az események, a sorozat közepén például egy HIV-fertőzött beteg vére csöppen Cameron szemébe, és fennáll a lehetősége, hogy ő is megfertőződik, azonban a vizsgálat eredménye néhány epizóddal később negatív lesz. Azon az estén Cameron rádöbben, hogy akár meg is halhat, és ezért jelentős mennyiségű alkoholt és drogot vesz magához, és felhívja Chase-t, akivel együtt tölti az estét. Chase édesapja meghal rákban,Chase aznap nem tud rendesen figyelni a munkájára, ezért hibát követ el, és a páciens meghal. A hibát az orvosi bizottság vizsgálja, és Chase-t rövid időre felfüggesztik, de ezzel egyidőben House-t is bűnösnek találják, akit – visszaeső lévén – huzamosabb időre lefokoznak, helyettesét Cuddy nevezheti meg, aki Foreman lesz. Az ezt követő néhány részben ő a fődiagnoszta, House pedig Foreman munkáját veszi át, és ezzel Foreman beosztottja lesz.

Az utolsó részre úgy néz ki, hogy minden visszaáll a régi kerékvágásba, de az epizód azzal kezdődik, hogy egy férfi besétál House irodájába, miközben csapatával éppen egy páciensről beszélgetnek, és lelövi House-t, aki eszméletlenül, vérezve elterül a földön. Ebben a részben tehát House lesz a páciens, az ő életéért küzdenek, de fődiagnoszta nélkül. Eközben House álomképeket lát a saját betegségével kapcsolatban, és eszméletlenül álmában is saját magát próbálja diagnosztizálni. House életét természetesen megmenti a többi orvos, de az még egyelőre nem derül ki, hogy milyen következményekkel jár majd a felépülése.

Harmadik évad

A harmadik évad első része úgy indul, hogy House futva, izzadtan érkezik munkába. Mint kiderül, műtét közben blokkolták House fájdalomküszöbét, emiatt nem érez még egy ideig fájdalmat a lábában sem. Ezt ki is használja, mindenhova futva közlekedik, amíg teheti, de néhány részen belül, amint kezd visszajönni a fájdalomérzete, vissza kell térnie a bot használatához, és újra bicegve fog járni. Az évad első részében csak lazán függnek össze a részek, minden részben egy páciens, akinek az életéért küzdenek, mígnem az egyik részben fel nem tűnik az egyik vizsgálóban egy beteg, akit House a tőle megszokott stílusban kezel (vagyis lekezel). Erről a betegről később kiderül, hogy az a rendőrnyomozó, aki megállítja igazoltatni, amikor House gyorsan hajt motorjával. Az igazoltatásnál azonban gyanút fog a nyomozó, és beviszi House-t a rendőrségre, vérmintát vetet tőle. House szervezetében nagymennyiségű fájdalomcsillapítót találnak, a Vicodin gyógyszer pedig tudatmódosító, és csak külön orvos írhat fel ilyet, egy betegnek meglehetősen kis mennyiségben. Ezzel kapcsolatban Tritter nyomozó vizsgálódni kezd, és minden eszközt bevet annak érdekében, hogy House-t hosszú időre rács mögé dugja. House kollégái munkáját is ellehetetleníti, azért, hogy terhelő vallomást tegyenek. A vád: gyógyszerrel való visszaélés. Már majdnem úgy néz ki, hogy House börtönbe kerül, de a tárgyaláson Cuddy egy kis hazugsággal eléri, hogy ejtsék a vádat House ellen. Innentől a történet egy fordulóponthoz érkezik, mert Wilson és Cuddy megpróbálják leszoktatni a Vicodinról, ami nem sikerül, mivel House még a leszokón is használja. Foreman egy műhibát követ el, és ezzel megöl egy nőt(sugárkezeli a fertőzést). Innentől (19. rész) az események Foreman felmondása körül forognak, majd az utolsó epizódban (Foreman utolsó napjai) House kirúgja Chaset. Foreman elmegy, és a rész legvégén Cameron felmond."Ideje változni":)